高热惊厥在儿童中十分常见,患病率为5%~10%。一般在发烧38℃以上时出现。儿童的大脑在这段时间各方面都处于快速发育期,兴奋与抑制系统的平衡处于不稳定状态,容易发生高热惊厥。惊厥出现的时间多在发热开始后12个小时内,体温骤升时突然出现短暂的全身惊厥发作,伴意识丧失,发作后恢复较快。一般情况下神经系统和脑电图检查均正常。高热惊厥有一定的遗传倾向。目前,高热惊厥和癫痫还是两个不同的概念和疾病。然而,高热惊厥与癫痫在遗传上有共同点。高热惊厥导致脑缺氧,而颞叶内侧海马结构又最易遭受缺氧性脑损伤。因此,有人认为1/4的高热惊厥将来有可能发生颞叶癫痫。高热惊厥的癫痫发病率比一般人群高6~10倍。高热惊厥发展成为癫痫的危险因素有:先天性神经系统发育异常、发作严重程度(持续时间大于15分钟或24小时内反复发作高热惊厥1次以上)、一岁前发生高热惊厥及有癫痫家族史者。
什么是基因检测?基因检测是通过血液、其他体液、或细胞对DNA进行检测的技术,通过特定设备对被检测者细胞中的DNA分子进行检测,分析DNA中是否有基因缺陷及其表达功能是否正常的一种方法,从而使人们能了解自己的基因信息,明确病因或预知身体患某种疾病的风险。基因检测可以诊断疾病,也可以用于疾病风险的预测。疾病诊断是用基因检测技术检测引起遗传性疾病的突变基因。什么是癫痫?癫痫俗称“羊癫疯”,是大脑神经元突发性异常放电,是导致短暂的大脑功能障碍的一种慢性疾病。临床最常见的症状之一是抽搐,发作时突然意识不清,全身僵硬或四肢抽搐,但有很多患者发病和抽搐,表现为发呆、静止、行为、情绪或精神障碍;有的患者还以腹痛、头痛、呕吐等植物神经功能障碍症状为特征。癫痫是神经系统常见疾病之一,患病率仅次于脑卒中。我国癫痫的患病率约7‰,其中60%的患者起源于儿童时期。 癫痫的病因复杂多样,国际抗癫痫联盟(ILAE)将癫痫的病因分为六类:遗传性、结构性、代谢性、免疫性、感染性及病因不明。据研究报道,约70%的癫痫案例被认为与遗传因素相关【1】 图1 癫痫常见的病因癫痫的遗传性病因学已报道的癫痫相关基因超过1000个,这些基因导致癫痫的原理复杂,有些基因导致神经系统的功能障碍,有些导致大脑发育异常,有些则通过引起代谢系统疾病而诱发癫痫等。而这些基因引起的癫痫及临床表现多样,大多无特征表现,给临床诊断带来巨大挑战。同时,大多数遗传性癫痫的患者表现为散发形式,即没有家族史,这意味着,遗传性癫痫不一定只发生在有癫痫家族史的病例中!癫痫基因检测对诊断和治疗的意义由于癫痫的病因较为复杂,而遗传性因素是导致癫痫的重要原因,所以一般建议,没有明显获得性因素(中毒、脑外伤、感染等)的癫痫,都可以通过基因检测帮助明确诊断及鉴别诊断。√尽早明确病因,尽早治疗癫痫持续状态可能影响患者脑部发育,尽早诊断癫痫病因,从而避免不必要的检查,同时为患者争取宝贵治疗时间,达到更好的治疗效果。 √ 指导临床精准治疗,提高癫痫治愈率有些基因突变导致的癫痫有精准治疗方法,同时特定基因突变的患者使用抗癫痫药物可能加重病情,基因检测可以指导临床精准用药,避免错误用药耽误病情,提高治疗效果,甚至治愈疾病。癫痫手术对于特定基因突变的患者效果不理想,而有些基因手术治疗有效,基因检测同时可指导临床评估癫痫手术的必要性。 √判断疾病预后,提供遗传咨询信息基因确诊后可明确患者预后情况,同时可以提前干预可能出现的并发症。同时,基因检测可提供家属患病风险评估,生育指导,避免不必要的焦虑,癫痫基因检测的流程全外显子组检测和全基因组检测可一次性检测人类2万多个基因,并通过自主研发的生信算法,准确发现多种突变类型,是一种快速、高效、相对成本低廉的临床遗传学诊断技术,为癫痫患者提供疾病遗传信息,用于辅助癫痫的诊断和治疗。图2 基因检测流程[1]MyersCT, MeffordHC.Advancingepilepsygeneticsinthegenomicera[J].GenomeMedicine,2015,7(1):91.
遗传性癫痫是指癫痫由已知或推测的遗传缺陷所直接导致。以下癫痫人群需要遗传学检测1. 新生儿期或婴儿期起病的2. 有癫痫家族史;3. 合并外貌异常、发育迟缓、孤独症、喂养困难等;4. 先天性脑发育畸形等;5. 特定表型的癫痫综合征6. 病因不明检测方法及项目包括如下:1. 采集外周血。2.表型决定遗传学检测项目3. 建议患者及父母同时送检益处:1.精准的药物治疗2.手术的筛选3.其他治疗的情况4.疾病进展或预后出诊时间:周二,四下午广州市第一人民医院--神经内科曾涛副主任医师
在我国,约61.95%自身免疫性脑炎患者有癫痫发作[1]。而在21.6%的边缘叶脑炎病历和1.0%的不明原因癫痫病历中可以检测到LGl1抗体,而癫痫发作也可以是LGl1抗体脑炎的主要或唯一临床表现。LGl1是一种由神经元分泌的电压门控钾通道复合蛋白,仅在人体大脑中呈高表达,在脊髓中等表达,其余器官未检测到表达。实验发现,在LGl1抗体脑炎患者血清和脑脊液IgG染色的小鼠脑切片中,海马神经纤维的标记表达程度较高。LGl1与其相关疾病的癫痫症状有密不可分的关系:①LGl1可以影响大脑的正常发育,神经元前体细胞LGl1功能丧失可能导致皮质发育不良;②LGl1也可参与神经元离子通道的调控,阻止Kv1.1通道失活使细胞中钾增多。目前LGl1抗体脑炎相关癫痫尚无国际公认的诊断标准。但有研究根据AE与癫痫的预测模型(APE2)提出了10条评分标准对患者进行评估:(括号里数字为评分)①在1~6w内新发且快速进展的精神症状或新发癫痫症状(+1);②精神行为异常变化(+1);③自主神经功能异常(+1);④在神经症状出现后5年内没有潜在的全身恶性肿瘤而出现病毒感染症状(流涕、咽痛、低烧)(+2);⑤面臂肌张力障碍(+3);⑥面部肌张力障碍(非FBDS)(+2);④药物难治性癫痫(+2);⑧脑脊液检查提示炎症(+2);⑨MRI报告颅内炎症(T2/Flair,·成像示边缘叶异常信号)(+2);⑩在神经系统症状出现后5年内确诊癌症(上皮鳞状细胞癌、皮肤基底细胞癌、颅内肿瘤、脑转移瘤除外)(+2)。APE2评分≥4:对癫痫自身免疫病因的特异性为85%APE2评分≥7:对癫痫自身免疫病因的特异性性为100%。治疗主要目的是抑制机体免疫反应,降低LGl1抗体浓度,增强神经系统LGl1活性,减少癫痫发作频率,避免对脑实质造成不可逆损伤。与许多其他抗体介导的神经系统疾病一样,在使用抗癫痫药物的同时,主要是使用免疫抑制和免疫调节治疗。一线治疗:糖皮质激素、免疫球蛋白以及血浆置换作为一线治疗,在多数病历报道中均有一定治疗效果。Teng等[8]在对431例LGl1抗体脑炎患者的系统回顾中发现,接受糖皮质激素和免疫球蛋白联合治疗患者中41.67%症状完全缓解,55.00%症状部分缓解,3.33%症状未缓解。相比之下,仅糖皮质激素治疗病历有51.16%完全缓解,41.86%部分缓解,6.98%没有缓解。一项研究中,与免疫球蛋白相比,使用糖皮质激素的患者更易出现症状好转,后者有效性高达前者的9倍[9]。但由于目前尚无明确的生物标志物可以评估LGl1脑炎患者复发的风险,糖皮质激素使用的时长、是否联合其他免疫疗法通常基于患者的临床表现、是否有合并症及医生的临床经验,因此一线免疫治疗的疗效不尽相同。而一项随机对照试验表明,应用人血免疫球蛋白的LGl1抗体脑炎和CASPR2抗体脑炎患者组与未应用的对照组相比,癫痫发作频率下降约50%。但此项研究随访时间仅为3个月,缺少了更多说服力[10]。 总体而言,免疫治疗对于控制癫痫症状的发作效果更好,至少有53%的患者在接受免疫治疗后癫痫症状得到了控制。 二线治疗:利妥昔单抗与环磷酰胺属于临床上普遍接受的二线免疫用药,吗替麦考酚酯和硫唑嘌呤属于长程免疫用药。考虑到环磷酰胺的药物毒性偏大,多数临床医生倾向于将利妥昔单抗作为首选二线用药。三线治疗:针对难治性LGl1抗体脑炎,部分学者开始追求新型三线药物。主流三线药物常见机制为针对浆细胞的治疗,如达拉图单抗针对在浆细胞上高度表达的II型糖蛋白CD38、硼替佐米和托西利珠单抗可能对浆细胞存活产生负面影响。托法西替尼可以通过血-脑脊液屏障,低剂量IL-2和拉帕霉素通过渊节免疫平衡和缓解神经元损伤来缓解临床症状[11]。目前世界上针对这些药物的临床报道案例较少,因此是否应用于患者治疗还需斟酌考量。有研究表明,LGI1抗体脑炎局灶性癫痫发作对卡马西平相对敏感,而任何抗癫痫药物对于FBDS几乎都不起作用。一般来说,LGl1抗体脑炎患者不需要长程持续的应用抗癫痫药物,大多数病例证实急性期后停用抗癫痫药物,癫痫发作复发的风险较低。
检查乃家常便饭,但很多患者对于脑电图、CT/MRI、最新仪器、基因检测、血药浓度却充满疑惑1)癫痫发展已控制的:①脑电图异常:大约半年~1年复查1次;②脑电图正常:可适当延长复查间隔时间。2)癫痫发作未得到控制的:可根据临床表现,需要不定期或限期内复查脑电图。3)如果已经连续2年没有发作:①复诊时,尽可能复查一次长程脑电图(>4小时,包括清醒期和睡眠期);②当临床上考虑减停药物前,需进行一次脑电图。4)癫痫术后阶段:一般建议术后半年左右、术后一年、术后两年复查三次。脑电图是能监测大脑活动,而通过头颅CT或MRI检查可以观察脑部结构和组织的异常情况,帮助医生确定癫痫的原因和类型。CT和MRI能够有效发现这些脑内病变:(脑外伤、脑肿瘤、脑血管畸形、脑梗死、脑部感染、脑寄生虫病、皮质发育不良、灰质异位、脑萎缩等)相较CT而言,MRI对于微小病变的判断更为准确,影像更为清晰,但价格略为昂贵。除此之外,检查设备还有PET、SPECT检查,若癫痫病因不明确、部位不确定或是需要进行外科手术治疗癫痫的患者,还是有必要做PET或SPECT检查。但对于那些通过脑电图、头颅MRI或其他检查已经能明确癫痫病因或判定癫痫部位的患者,就可以暂不考虑做PET或SPECT检查。相比于脑电图,脑磁图(MEG)这个仪器对于大部分患者来说,是比较陌生的,但它可以说是脑科学研究的“武林至宝”。脑磁图是以毫秒级的时间分辨率和毫米级的空间分辨率解析大脑活动,属于无侵入方式在颅外检测脑部磁场信号的一种技术。它主要有两大亮点:①能非常准确地定位出癫痫的致痫病灶,对病因的诊断鉴别、类型的的判定都很大帮助。比脑电图、PET、SPECT等任何一项检查都更为准确。②能够非常准确地定位出人脑的功能区,很适合癫痫患者术前定位及脑功能的综合评估。脑磁图虽然具有强大的优越性,但据小合所知,国内也只有为数不多的几家医院引进脑磁图仪器。主要是因为它的费用十分昂贵,比如引起的加拿大仪器是价值3000万元。临床上,部分癫痫患者可通过基因检测判断是否具有遗传倾向。如果发现癫痫患者的发病是由具有遗传倾向的基因突变引起,能找到突变的基因位点,其孩子也是属于癫痫的高危人群,比如:·良性家族新生儿惊厥·常染色体显性遗传夜间发作额叶癫痫·家族性颞叶癫痫·儿童良性癫痫伴中央区-颞区棘波·儿童失神性癫痫·青少年肌阵挛性癫痫……这些癫痫虽然具有遗传倾向,并不是100%会遗传,家人们也不用过于担心。另外,并不是所有患有癫痫的患者,都需要做基因检测。若是脑部病变导致的癫痫,一般不需要进行基因检测,比如:脑肿瘤、脑外伤、脑部感染、脑部寄生虫、脑血管畸形等……这些因素导致的癫痫发作就没有遗传倾向,这部分患者大多可正常生育,拥有健康的宝宝。首先我们了解下做血药浓度检查有何好处?血药浓度与药效密切相关:①当测血药浓度过低,可能无法控制发作;②而提示浓度过高,说明药物使用剂量偏大,会导致不良反应。一般以下几类情况需查血药浓度:·儿童、老年人、妊娠期女性·肝肾功能不全者·出现药物不良反应(精神异常等)·服药后仍癫痫发作控制欠佳·同时服用多种抗癫痫药·正在服用血药浓度较窄的药物 目前需要监测血药浓度的抗癫痫药主要有四种,即“苯妥英钠、苯巴比妥、丙戊酸、卡马西平”,这四种药物是属于第一代抗癫痫药,是在20世纪80年代前发明的药物。血药浓度范围如下:(以下为参考)苯妥英钠:10-20mg/L苯巴比妥:20-40mg/L卡马西平:4-12mg/L丙戊酸钠:50-100mg/L特别是“苯妥英钠”,它的治疗有效浓度是接近中毒剂量,当血药浓度高时,需调整药物,避免药物中毒。所以,并不是所有吃药的病人都要查血药浓度,其他抗癫痫药物小剂量即有显著疗效的就不需检查。
癫痫是由不同病因引起的、脑部神经元高度同步化异常放电所导致的常见脑部疾患。通常认为癫痫发作是自发的,但许多研究发现癫痫发作与患者所处环境、自身生理和心理因素存在一定关联。对于癫痫患者而言,明确癫痫发作的诱因并预防、避免及减少癫痫发作至关重要!国外文献指出应激是癫痫发作最常见的诱发因素。每次痫性发作都是一次急性应激事件,而急性应激可以引起癫痫发作;慢性应激可能会增加痫性发作的频率,通过引起神经内分泌和免疫系统的相关变化加速癫痫的病理改变。除日常生活中的情绪紧张、焦虑、抑郁和压力等慢性应激之外,急性应激(如突发的重大事件)引起患者大惊、大喜、大悲等都是癫痫患者常见的诱发因素。自行减药、自行停药、自行换药、漏服药物、服用癫痫患者禁用药物等行为可诱发癫痫发作,严重时可诱发危及生命的癫痫持续状态。加强对患者及其家属的宣传教育,让患者遵医嘱减药、换药和停药,有利于癫痫管理。①失眠:入睡潜伏期>30min,整夜觉醒≥2次,总睡眠时间<6.5h,日间功能障碍;②睡眠紊乱:成人睡眠时间<6h;③熬夜:晚上24∶00以后睡觉。提高患者和临床医生对睡眠的认识,改善患者睡眠紊乱,不仅有助于控制癫痫发作,也能改善患者的生活质量。脑力及体力的过度疲劳,可以使患者大脑皮层功能紊乱,使原有的发作阈值降低,从而诱使癫痫发作,足够的休息有助于延缓患者病情发展。癫痫患者可进行轻至中等强度的体力劳动及体育锻炼。发热是儿童癫痫发作最常见的诱因,儿童脑部发育尚未完善,发热易造成脑电活动异常,从而引起癫痫发作。吸烟、饮酒、咖啡、浓茶、辛辣刺激食物、饥饿/过饱以及某些特殊的食物会使患者内环境失衡、降低癫痫药物疗效、加重不良反应等方式诱发癫痫发作。过度通气通常被认为可诱发癫痫样放电和癫痫发作,而广泛应用于脑电图检查中,这种诱发作用随年龄增长而逐渐减弱。气温、气压、气候及噪音污染和光污染等都是癫痫的诱因之一,除此之外,光刺激、声音刺激、气味刺激、疼痛刺激、电子产品等均有诱发癫痫发作的可能。广义上,雌激素具有致痫作用,孕激素具有抗痫作用,在月经周期中,血浆雌二醇/孕酮比值与癫痫发作频率呈正相关,性激素的生理性变化可影响女性患者癫痫发作。女性患者在经期应注意休息和避免情绪波动。由排尿、打麻将、阅读、进食、刷牙等特定感觉刺激可以诱发反射性癫痫,可通过避免刺激性动作或行为来控制,但有些诱因无法避免,且在一定程度上影响患者的生活质量。
因为医生很难观察到病人癫痫发作时的表现,家属却往往因惊慌失措而未能看清发作时的样子,到医生处一问三不知。详细地观察发作时出现的细节、持续时间、发作次数等十分重要,发作的次数说得越具体越好,如一年多少次或一个月多少次。家属还要向医生反映癫痫发作出现的时间,是白天发作多还是夜间发作多。发作与季节有没有关系,妇女发作与月经周期是否有关。家长还要注意孩子发作前后的情况,如发作前是否有先兆,发作后的意识状态如何,有无短暂的肢体瘫痪,发作后有没有短时间不会说话等。如有过去检查的病历、资料、片子一定要带给医生,其他有关的线索和家族史也请告诉医生。另外医生还要亲自检查病人,有些家属仅带上病历到处询问、咨询是不能解决问题的。如果在其他医院做过脑电图,应将检查结果告诉医生,仅仅知道结论是不够的,最好能将原脑电图或报告复制一份。如果做过其他检查,如CT、磁共振等,也应该结果告诉医生,最好把片子带给医生。有些个别家长故意不说结果,“考验”一下医师的能耐,这种态度并不利于疾病的诊断,有时还会延误病情。发病以后的治疗情况也是一个重要内容,曾经用过的药物、药量、用药时间、药物有无过敏、毒副作用及治疗效果等都要向医生反映。为了寻找癫痫的病因,还要了解患儿母亲妊娠时的情况,如有无感染、先兆流产等;孩子出生时是否足月,是不是难产,有无产伤,生后有无窒息,有没有重症黄疸等;孩子小时有无高热惊厥,有没有严重的头部外伤,脑炎、脑膜炎或中毒史,家族中有无类似的病人等。确切的病史是尽快获得诊断的关键。为了明确诊断,家属应向医生详细地反映病人的病情和病史。家属需要把自己见到的发作情况告诉医生。病史包括现病史、既往史、个人史和家族史四部分。另外,过去曾做过什么检查,如脑电图、头颅等以用药情况:过去及现在用过何种抗癫痫药物,其名称、剂量、用药时间、血药浓度、更换情况、毒副作用及治疗效果等。个人史及既往史包括母亲怀孕期间有无异常,病人出生时是否足月顺产,有无窒息、产伤、颅内出血、重度黄疸、颅内感染、脑炎、脑膜炎;有无严重的头部外伤、有无高热惊厥、有无中毒等。提供家族史也十分必要,病人家系中有无癫痫病人及类似的病人,这对于诊治和判断预后都有好处。
脑电图是癫痫诊断和治疗中最重要的无创性检查工具脑电图临床应用已经半个多世纪脑电图检查对大脑不施加任何外来干扰,因此大脑没有接受任何刺激,无伤害不仅是小孩,而且是新生儿,也可以做脑电图国内外大量研究表明,不是所有的癫痫患者智力都低于正常人,仅有一部分癫痫患者智力低于正常人癫痫疾病对智力影响的主要原因:1.一般来说,癫痫发作如果本身很短暂,并且药物可以有效控制,则不会影响孩子的智力2.一旦癫痫反复发作,特别是持续发作,造成脑部持续缺氧、神经元破坏增多,则可能影响智力3.除了疾病造成的脑损伤和脑功能紊乱外,社会心理因素家庭教育以及感情因素等,也是影响智力的主要原因抗癫痫药物治疗可显著降低癫痫发作次数,但是部分抗癫痫药物可能对认知有影响抗癫痫药物在高剂量、高血药浓度或快速增加剂量时,更有可能发生认知不良反应。选择合适的抗癫痫药物是减轻各种不良反应,包括减轻对患儿认知功能损害的重要措施1.正确认识癫痫,积极辅导孩子2.适当的家庭调适,给予患儿温馨和睦的家庭环境3.避免过度担心和保护,培养孩子独立生活的能力4.学校工作人员加强癫痫知识教育,努力消除小伙伴和同学对癫痫的误解癫痫儿童和正常儿童一样,有享受学习的权利;学龄儿童在癫痫发作不频繁、智力正常的情况下均可入学癫痫儿童和正常儿童一样,有享受学习的权利。学龄儿童在癫痫发作不频繁、智力正常的情况下均可入学应做到:✓入学前向您的孩子介绍学校情况✓帮助孩子克服自卑心理和羞耻感✓告诉患儿出现异常情况应及时向老师求助✓向学校和老师说明您孩子的病情以及可能出现的情况及解决方法应避免:×让孩子放弃自己的学习×家长和老师也不要以任何借口降低对孩子成长的要求和期望×孩子学习中过于苛求自己、过度劳累×家长对孩子提出过高的要求
1.即使已经不发作,大脑中可能还存在看不见的异常放电,坚持用药可以减少复发风险2.如果持续无发作2年以上,可以考虑减量停药,需要根据个人情况评估1.减药过程中,或者停药后短期内出现复发,应该恢复药物治疗,并咨询医生2.停药1年后,在一些诱因下出现发作,注意避免诱因,可以暂时不治疗3.如果每年发作2次以上,应咨询医生,重新开始治疗1.咨询主诊医生进行评估,当出现轻微的副作用会逐渐耐受时,在医生指导下继续用药;当出现严重的副作用时,考虑在医生指导下减量、停药,或者换用其他药物2.一些副作用不会引起身体损伤,如困倦等,可以继续服药3.通过合理的调整可以减轻或避免副作用,不能因小失大,害怕副作用而导致癫痫控制不佳误区一:❌抗癫痫药的副作用很大,不能乱吃1.每种药物都有副作用,大多都在可管理的范围内,正确使用药物是避免副作用的关键2.在平衡疗效和副反应时,尽量使用一种药物的最低治疗剂量控制发作,可以减少副作用的发生误区二:❌癫痫药吃了没有用,还得靠手术1.合理的药物治疗可以有效控制癫痫发作,避免发作造成大脑和身体的损伤,长期控制良好的病人甚至可以停药,恢复正常生活2.当患者经过长时间正规单药治疗,或先后用两种抗癫痫发作药物达到最大耐受剂量,以及经过一次正规的、联合治疗不见效,才可考虑手术治疗误区三:❌抗癫痫药物会产生“依赖性”1.常用的抗癫痫药物不会引起依赖2.抗癫痫药需要坚持服用,擅自停药可能导致复发甚至加重